Eficacia, seguridad y evaluación económica de la mamografía digital directa (DR-M) contra la mamografía digital indirecta o computada (CR-M) / Efficacy, safety and economic evaluation of direct digital mammography (DR-M) against indirect or computed digital mammography (CR-M)

INTRODUCCIÓN: El cáncer de mama (CaMa) en mujeres mayores de 40 años se ha convertido en la primera causa de muerte por enfermedades oncológicas en México y actualmente es un problema de salud pública relacionado con la transición epidemiológica y demográfica. En nuestro país se realiza el tamizaje para la detección precoz del cáncer de mama en mujeres mayores de 40 años, donde la mamografía es la prueba estándar de referencia, además de ser la prueba más utilizada debido a su aceptabilidad y mínimos efectos, aspectos que han facilitado la rápida extensión de su uso en el tamizaje poblacional. La mamografía (también llamada mastografía) es un estudio radiológico simple de las glándulas mamarias que se lleva a cabo por medio de un equipo llamado mamógrafo (o mastógrafo) que consiste en la toma de dos proyecciones: céfalo caudal y lateral oblicua en ambas mamas. Existen dos tipos de mamógrafos; analógicos (placas de película tradicional) y digitales (de imágenes digitales). OBJETIVO GENERAL: Evaluar la evidencia disponible sobre la eficacia, seguridad, productividad de la mamografía digital directa (DR-M) contra la mamografía digital indirecta o computada (CR-M) como prueba de tamizaje poblacional para cáncer de mama y el análisis económico de ambas tecnologías. METODOLOGÍA: Los documentos buscados fueron estudios identificados para Mamografía Digital de Campo Completo, Mamografía por Radiología Computada, Mamografía Digital Indirecta, Calidad de imagen y control de calidad en mamografía, Costo efectividad Mamografía digital indirecta y directa en los idiomas inglés y español, de los últimos diez años que estaban incluidos en las bases de datos: Medline de PubMed, multibase UNAM, portal de evidencias de la Biblioteca Cochrane, EBSCO y CONRICYT. Además de las páginas web de las agencias evaluadoras de tecnología tales como: CDR, NICE, CEDTH, IECS, INAHTA. COMENTARIOS FINALES; De la revisión de la información clínica disponible: No se encontró evidencia contundente que permita sustentar que la mamografía digital de campo completo DR-M muestre mejor eficacia clínica que la mamografía digital por radiografía CR-M. Se encontró un único estudio clínico que expresa eficacia en términos de especificidad y sensibilidad, mismo que considera una medida de sensibilidad para la DR-M de 1 para una población de 150 pacientes 7 , medida que podría estar sobreestimada. Se encontraron 3 artículos que expresan resultados intermedios de eficacia en términos de: tasas de rellamada, tasa de detección de cáncer y valores predictivos positivos, ninguno de ellos encontró diferencias estadísticamente significativas en las tasas de rellamada y valores predictivos positivos. Sólo 1 mostró diferencia estadísticamente significativa en las tasas de detección de cáncer, en favor de la DR-M. De la revisión de la información económica disponible: La información obtenida en políticas de cobertura en países como Australia y Escocia, señala que la inversión en mamografía digital debería realizarse de manera gradual y, el uso en el caso de tamizaje solamente si se incrementa substancialmente las horas de operación del equipo. En México, la diferencia de inversión adicional para convertir un mastógrafo analógico ($1.27 mdp) en digital con tecnología CR-M, asciende a $1.5 millones de pesos por unidad (costo total de inversión mamógrafo analógico más CR-M = $2.3 mdp); y para el caso de cambiar un mamógrafo analógico por un mamógrafo digital directo, la diferencia de inversión adicional es de 5.4 millones de pesos por cada unidad (costo de un mamógrafo digital = $6.9 mdp). Debido a la falta de información de los datos de eficacia clínica (sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo, etc.), el resultado de RCEI (MXN$3541) estimado en esta evaluación económica, que favorece a la mamografía digital directa (DR-M ) en comparación con la mamografía digital indirecta (CR-M), es preliminar ya que sólo fue posible extraer datos de una publicación que compara directamente a las tecnologías en análisis en una población pequeña y, que además señala que el valor de la sensibilidad de la DR-M es de 1, dato que tendría que validarse con futuras publicaciones sobre este tema. En resumen, es importante considerar el impacto financiero que tendría un cambio radical de la tecnología para la toma de mamografías en todo el sistema de salud para la detección de tumores mamarios y presencia de cáncer, así como sus consecuentes modificaciones en las características organizacionales del programa de tamizaje en México. Aspectos tecnológicos: Es estrictamente necesario que se lleve a cabo el control de calidad en todos los procesos involucrados en la formación de la imagen (adquisición, procesamiento, visualización), a fin de garantizar estudios que permitan realizar diagnósticos más precisos, a través de un conjunto de pruebas (establecidas por el usuario o fabricante) para ayudar a mantener estándares de calidad de imagen y disminuir la probabilidad de que los valores salgan de tolerancia, independientemente del tipo de sistema de mamografía empleado. En mamografía el control de calidad está orientado a detectar fallas en el equipo que pudieran afectar la calidad de imagen e incrementar la dosis de radiación. Debido a que los procesos de calibración que aseguran la calidad de imagen en mamografía son muy estrictos, no se recomienda instalar mamógrafos digitales directos (DR-M) en unidades móviles, ya que se descalibran fácilmente con el movimiento y el detector es muy frágil y costoso. Condiciones especiales para su operación: Con el propósito de aprovechar la infraestructura existente y considerando la productividad de ambos sistemas, sería conveniente ubicar mastógrafos digitales DR-M en sitios que demanden mayor productividad y dejar a los CR-M en los que tienen menor afluencia de pacientes. En ambos casos es indispensable que se cuente con el personal adecuado para hacer los controles de calidad que garanticen el óptimo desempeño de los equipos (ver Anexo 1), así como contar con personal entrenado en la realización de los estudios con la técnica correcta y que sea capaz de hacer una evaluación rápida de la imagen para determinar que ésta, tenga la calidad necesaria para poder hacer el diagnóstico. La forma de interpretar las mamografías de acuerdo a la formación de cada radiólogo especializado en mamografía que interpreta el estudio, sigue siendo un factor determinante en el desempeño diagnóstico de ambas tecnologías, ya que sin importar de qué tipo de equipo provienen las imágenes, la detección de lesiones tiene gran dependencia con la experiencia de la persona que interpreta el estudio.

Determinación del índice de proliferación Ki-67 en pacientes con cáncer de mama temprano / Ki-67 proliferative index in patients with early breast cancer

CONTEXTO CLÍNICO: El cáncer de mama (CM) es la neoplasia más frecuente y la principal causa de muerte por cáncer entre las mujeres a nivel mundial. Argentina se encuentra entre los países con mayores tasas de incidencia y mortalidad. Aproximadamente cada año se diagnostican más de 17.000 casos nuevos y mueren 5.400 mujeres, lo que corresponde a una tasa de incidencia y mortalidad de 74 y 20,1 por 100.000 habitantes. El 70% de los casos se encuentra en estadios tempranos al momento del diagnóstico (estadio I 44%, estadio IIa 24%). Cerca del 20% de los pacientes en estadio I y el 57% en estadio IIa son sometidos a tratamientos de quimioterapia con intención curativa. En este contexto el uso de quimioterapia adyuvante provoca una reducción del riesgo de recurrencia y muerte del 35% y 25% respectivamente. Sin embargo, el beneficio absoluto depende directamente de la probabilidad de recurrencia. Actualmente la estimación del riesgo de recurrencia se basa en diversos criterios clínicos y anatomo-patológicos ocasionando una gran heterogeneidad en la decisión del uso de quimioterapia. Los factores pronósticos más importantes son la edad del paciente, el tamaño tumoral, grado de diferenciación, el número de ganglios linfáticos afectados, el estado de los receptores hormonales (RH) y la sobre-expresión del gen HER2. Múltiples algoritmos se han publicado y validado para estimar las tasas de recurrencia y muerte (sus nombres en inglés: Adjuvant Online; Predict Plus; Nottingham Prognostic Index). La proliferación celular juega un rol fundamental en la clasificación del grado de diferenciación histológica. Según la escala de Scarff-Bloom-Richardson el grado histológico (bien, moderado o pobremente diferenciado) se establece teniendo en cuenta el nivel de diferenciación glandular, el pleomorfismo nuclear y el índice mitótico. Este último se determina de acuerdo al número de mitosis observadas durante el examen de 10 campos a 40 aumentos. El índice de expresión de la proteína Ki-67 es una forma de medir la proliferación celular del tumor, utilizando técnicas de inmuno-histoquímica. En este documento se plantea su determinación en pacientes con CM temprano como factor pronóstico, como así también su capacidad de predecir el beneficio de administrar tratamiento adyuvante. TECNOLOGÍA: El antígeno Ki-67 es una proteína nuclear no histona compuesta por una doble banda de 395 y 345 Kd. Se encuentra ausente en las células quiescentes o sin replicación, alcanzando niveles máximos de expresión durante la mitosis. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura sobre el índice Ki-67 en cáncer de mama. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia:((Ki-67 Antigen[Mesh] OR Ki-67 Antigen[tiab] OR "Ki 67" Antigen[tiab] OR Ki67 Antigen[tiab]) and (breast neoplasms[mesh] or breast neoplasm*[ tiab] or breast tumor* or breast ca* [tiab] or malignant neoplasm of breast[ tiab] or malignant tumor of breast[ tiab])). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: No se encontraron estudios que evaluaran de manera prospectiva y aleatorizada la indicación de tratamiento adyuvante y su posterior impacto clínico en base al resultado del índice Ki-67 en mujeres con diagnóstico de CM temprano. Para el siguiente informe se incluyeron tres revisiones sistemáticas, que evaluaron su rol como factor pronóstico y predictivo, nueve guías de práctica clínica y tres políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada que respalda la determinación del índice de proliferación Ki-67 como factor pronóstico en mujeres con cáncer de mama temprano es de moderada calidad metodológica. La misma se basa en el análisis retrospectivo de muestras seleccionadas y heterogéneas de pacientes, las cuales sugieren que un valor elevado se asociaría con una mayor probabilidad de recurrencia y muerte por cáncer de mama. Los resultados sobre su capacidad de predecir el beneficio de indicar tratamiento con quimioterapia adyuvante en aquellas pacientes con un valor elevado provienen de estudios de baja calidad metodológica, los cuales a su vez muestran resultados contradictorios. No existe consenso entre las principales sociedades internacionales con respecto a su uso dentro del estudio sistemático de la paciente con cáncer de mama temprano. La falta de definición de un valor de corte para la determinación de un resultado como elevado, así como de estudios que evalúen la modificación en la decisión terapéutica y su posterior impacto clínico uego de realizada, limitan su recomendación.

Pruebas de expresión genómica en pacientes con cáncer de mama: MammaPrint®, OncotypeDX® y Prosigna® / Genomic expression tests in patients with breast cancer: MammaPrint®, Oncotype DX® and Prosigna®

INTRODUCCIÓN: El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente y principal causa de muerte por cáncer en mujeres. El 70% de los casos diagnostican en estadios tempranos. La decisión de administrar quimioterapia adyuvante se fundamenta en el riesgo estimado de recidiva. Su cálculo se basa en diversos criterios clínicos y patológicos, observándose gran heterogeneidad de decisión entre los profesionales. Actualmente existen varias pruebas que evalúan la expresión de múltiples genes asociados al pronóstico. Una vez realizada la prueba, se asigna una puntuación por cada alteración detectada, permitiendo determinar la probabilidad de recurrencia. En este documento se evalúala utilidad de las mismas como herramienta pronostica y predictiva del beneficio de la administración de quimioterapia en pacientes con cáncer de mama temprano. TECNOLOGÍA; Las pruebas MammaPrint® (70 genes), ncotypeDX® (21 genes) y Prosigna® (50 genes) son diferentes ensayos basados en tecnología de micromatriceso reacción en cadena de la polimerasa. Cuentan con la normativa de calidad CE de la Unión Europea, pero solo MammaPrint® y Prosigna® cuentan con autorización para ser comercializados en Estados Unidos. En Argentina no se encuentran aprobados por la ANMAT. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de diferentes pruebas de expresión genómica en pacientes con cáncer de mama. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el presente reporte se incluyeron una revisión panorámica (overview) de siete meta-análisis, cinco series de casos retrospectivas, cinco ETS, ocho GPC y siete políticas de cobertura de financiadores de servicios de salud. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada que respalda el uso de las pruebas de expresión genómica en pacientes con cáncer de mama temprano es de baja calidad metodológica. La misma se basa en el análisis retrospectivo de muestras seleccionadas y heterogéneas de pacientes en general en estadíos tempranos, los cuales muestran que el resultado de la prueba se comportaría como un factor pronóstico independiente, en algunos casos predictivo del beneficio potencial de administrar quimioterapia sobre resultados como mortalidad y riesgo de recurrencia. La falta de estudios que evalúenla modificación en la decisión terapéutica luego de realizada la prueba y su posterior impacto clínico limita su recomendación. Las principales sociedades internacionales mencionan la posibilidad de su uso en caso de incertidumbre en la evaluación del riesgo de recurrencia luego del análisis de los factores clínicos y anatomopatológicos tradicionales, recomendando el uso sobre todo de OncotypeDX®y considerando aún en etapa investigacional a MammaPrint® y Prosigna®.

INTRODUCTION: Breast cancer is the most common neoplasm and the main cause of cancer death in women. Seventy percent of the cases are diagnosed at early stages. The decision whether to administer adjuvant therapy is based on the estimated risk of relapse. It is calculated based on several clinical and pathological criteria, showing wide heterogeneity in decision making among the professionals. There are currently several tests to assess the expression of multiple genes associated with prognosis. Once the test is performed, a score is assigned for each alteration detected, thus allowing determining the likelihood of recurrence. This document assesses their usefulness as a prognostic and predictive benefit of chemotherapy administration in patients with early breast cancer. TECHNOLOGY: MammaPrint® (70 genes), Oncotype DX® (21 genes) and Prosigna® (50 genes) tests are different assays based on micromatrix technology or polymerase chain reaction. They are CE certified, but only MammaPrint® and Prosigna® are commercially approved in the United States. In Argentina, they are not approved by ANMAT. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspects regarding the use of genomic expression tests in patients with breast cancer. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews; controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessment (HTAs) documents and economic evaluations (EEs); clinical practice guidelines (CPGs) and coverage policies of other health systems, when available. RESULTS: In this report, an overview of seven meta-analyses, five retrospective case series, five HTA documents, eight CPGs and seven coverage policies of health systems were included. CONCLUSIONS: The evidence found supporting the use of the genomic expression tests in patients with early breast cancer is of low methodological quality. It is based on the retrospective analysis of selected and heterogeneous samples from patients who are in general at early stages; they show that the test result would act as an independent prognostic factor, in some cases predictive of the potential benefit of administering chemotherapy on results such as mortality and recurrence risk. The lack of studies assessing the change in therapeutic decision after performing the test and its further clinical impact limit its recommendation. The main international societies mention the possibility of using them when the risk of recurrence assessment is uncertain, after analyzing traditional clinical and anatomopathological factors, specially recommending Oncotype DX®. MammaPrint® and Prosigna® are still considered at investigational stage.

Diretrizes para detecção precoce do câncer de mama no Brasil: relatório de recomendação / [Guidelines for early detection of breast cancer in Brazil: recommendation report]

INTRODUÇÃO: O câncer de mama é o tipo mais incidente na população feminina mundial e brasileira, excetuando-se os casos de câncer de pele não melanoma, e também uma das principais causas de morte por câncer em países desenvolvidos e em desenvolvimento. As taxas de incidência são maiores nos países desenvolvidos, embora tenham ocorrido, em alguns países, tendências para redução e estabilização na primeira década de 2000. As taxas de mortalidade variam entre diferentes regiões do mundo, com as maiores taxas nos países desenvolvidos. Nos países em desenvolvimento, o risco de morrer de câncer de mama, em geral, é menor em comparação com os países desenvolvidos . No Brasil, embora exista uma grande heterogeneidade na distribuição de casos novos e mortes por câncer de mama, as maiores taxas de incidência e mortalidade ocorrem nas Regiões Sul e Sudeste, e as menores taxas nas Regiões Norte e Nordeste. As políticas públicas relacionadas ao câncer de mama, desenvolvidas no Brasil desde meados dos anos 1980, foram impulsionadas, particularmente, em 1998, pelo Programa Viva Mulher. O incentivo federal em prol das ações para o Controle do Câncer de Mama sempre teve como objetivos principais: reduzir a exposição aos fatores de risco; diminuir a mortalidade; e melhorar a qualidade de vida da mulher com câncer de mama, estando esses em consonância com as diretrizes atuais da política de controle do câncer, publicadas pela Portaria GM/MS1 no 874, de 2013, e com a Política Nacional de Prevenção e Controle do Câncer. Mediante a realidade atual (internacional e nacional) quanto à crescente incorporação e utilização de novas tecnologias no sistema de saúde para fins de detecção precoce do câncer de mama, tornou-se necessário atualizar e aprofundar a discussão sobre as recomendações dessa modalidade de Controle do Câncer de Mama: Documento de Consenso. O Ministério de Saúde tem utilizado as evidências científicas como um dos instrumentos para decidir sobre questões relacionadas à incorporação e à utilização de novas tecnologias em saúde ou de tecnologias já incorporadas, mas indicadas para novos fins terapêuticos. Assim, houve a implementação institucional de um novo campo da pesquisa conhecido como Avaliação de Tecnologias em Saúde (ATS), que se tornou um importante instrumento para os tomadores de decisão na saúde, sejam eles gestores em saúde, clínicos, chefes de serviços, representantes de organizações civis e científicas, sejam inclusive do sistema judiciário. Essa iniciativa culmina com a publicação da Lei nº 12.401, em 2011, que estabelece que documentos com caráter de protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas devem ser elaborados a partir do uso das melhores evidências científicas sobre a eficácia, a acurácia e a segurança das tecnologias em questão. MÉTODOS: A rigor, a escolha dos métodos empregados na atualização e na elaboração das novas diretrizes nacionais para a detecção precoce segue a tendência de governos e agências internacionais quanto à utilização de evidências científicas consistentes no processo de tomada de decisão na área da saúde. Nesse sentido, alinha-se também aos dispositivos administrativos e normativos vigentes no país, como a Portaria SAS/MS no 375, de 2009, e a própria Lei nº 12.401, de 2011, que estabelece que os documentos com caráter de protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas devem ser elaborados a partir da metodologia do uso das melhores evidências científicas sobre a eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança das tecnologias em questão. A definição do escopo geral das Diretrizes foi fruto das conferências realizadas pelo Comitê Gestor, em que todas as especificidades e os pontos controversos a respeito da formulação da questão-chave foram dirimidos em conjunto com a equipe de especialistas. CONCLUSÃO: Espera-se com esta publicação contribuir para qualificar a tomada de decisão dos gestores em saúde quanto à organização da linha de cuidado do câncer de mama, assim como para apoiar os profissionais de saúde nas suas práticas clínicas e os pacientes nas suas escolhas frente a diferentes intervenções sanitárias. Esta proposta foi apreciada pelo Plenário da CONITEC, em sua 34ª Reunião Ordinária, realizada nos dias 1º e 2 de abril de 2015, que deliberou por unanimidade em recomendar a aprovação destas diretrizes (Registro de Deliberação nº 160/2015). A decisão de aprovar as Diretrizes Nacionais para a Detecção Precoce do Câncer de Mama se deu com a Portaria nº 59 publicada em 05/10/2015, no DOU nº 190, pág. 693.

Validez diagnóstica de las pruebas genéticas BRCA1 y BRCA2 / Validade diagnóstica dos testes genéticos BRCA1 e BRCA2

INTRODUCCIÓN: La causa más común de cáncer de seno hereditario es una mutación hereditaria en los genes BRCA1 y 2. De todas las mujeres con cáncer de mama, entre 5 y 10% pueden tener una mutación de la línea germinal de los genes BRCA1 y 2. El cálculo de riesgo vitalicio de presentar cáncer de mama para las mujeres con mutaciones del BRCA1 y 2 oscila entre 40 y 85%. Por ello en casos específicos (Criterios Adelaida) de acuerdo a la edad y a la historia de cáncer de mama u ovario en la familia, en casos de cáncer de mama en hombre y en personas que tienen ancestros Judíos Ashkenazi, según criterio médico se pueden llevar a cabo las pruebas genéticas BRCA1 y 2. Esta prueba genética, a través del análisis de una muestra de sangre, identifica mutaciones en el cromosoma 17 o 13. Un resultado positivo en esta prueba de mutación genética, permite identificar estrategias de manejo (mastectomía bilateral profiláctica, ooforectomía, o quimioprevención con un modulador selectivo de receptores estrogénicos) tendientes a disminuir la probabilidad de padecer cáncer de mama. GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD: El cáncer de mama es un crecimiento anormal e incontrolable de las células mamarias usualmente como resultado de mutaciones en genes que controlan la proliferación y muerte celular. En la mayoría de los casos, estas mutaciones ocurren debido a eventos aún no plenamente entendidos con efectos acumulativos durante el tiempo de vida de la persona. El tumor resultante tiene la característica de invadir localmente los Tejidos sanos vecinos así como enviar células tumorales a órganos a distancia, con una destrucción progresiva de los mismos. CONCLUSIONES: -Efectividad: la GPC de diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama no evalúa las características validez diagnóstica de esta prueba, y por ende no hay una recomendación específica para su realización rutinaria. La GPC presenta algunos criterios que podrían soportar la pertinencia de la solicitud del estudio para la detección genética de BRCA1 y BRCA2, basados en los criterios de Adelaida. -Seguridad: no hay un pronunciamiento explícito en el texto de la GPC sobre aspectos de seguridad de la prueba genética. -Costo-efectividad: No se identificaron estudios de costo-efectividad para Colombia.